Aún no existe una respuesta a ésta pregunta. Se están haciendo estudios, en distintos países a lo largo del mundo, sin obtener aún una respuesta. Se investiga en genes, bacterias, virus, sistema inmunitario, hormonas, en medicamentos que ayudan al organismo a producir humedad etc.
En Chile, se investiga también en ello, trabajando un grupo de científicos y médicos de la Universidad de Chile en ello, quienes han hecho importantes aportes a la ciencia.

Conforme se ha investigado y, se sigue haciendo, una de las hipótesis es que su origen sería la combinación de dos factores:

1. Factores de la persona (internos): genéticos, hormonales
2. Factores ambientales (externos): Debido a la exposición a algún virus o bacteria, tóxicos, etc.

Según algunos estudios, la enfermedad a nivel bioquímico presenta dos anticuerpos poco comunes entre los que existen normalmente en un organismo normal. Se denominan: “Ro” y “La”, llamados así por las dos primeras letras de los apellidos de los pacientes en quienes fueron descritos. No obstante, la presencia en sangre de estos dos tipos de anticuerpos no sirve para descartar otras enfermedades: casi la tercera parte de los pacientes con lupus eritematoso sistémico tienen presencia de estos anticuerpos; así como un sinnúmero de pacientes con artritis reumatoide.
El criterio diagnóstico de síndrome de Sjögren requiere la conjunción de la presencia en sangre de los anticuerpos citados (“Ro” y “La”) con el criterio clínico de “ojo seco”, «boca seca» e inflamación glandular, en ausencia de otros signos o síntomas clínicos que hagan pensar en lupus o enfermedades reumáticas.